En la mitología griega, el caduceo fue regalado por Apolo a Hermes, quien le regaló a su vez la flauta de Pan, también llamada siringa. Según el himno homérico a Hermes y la Biblioteca mitológica del Pseudo-Apolodoro, parece que deben distinguirse dos báculos, que luego fueron unidos en uno: primero, la vara de heraldo ordinaria y segundo, la vara mágica, como las que otras divinidades también poseían. Los lazos blancos con los que la vara de heraldo estaba originalmente adornada habrían sido cambiados por artistas posteriores por las dos serpientes, aunque los propios antiguos las justificaban bien como vestigio de alguna característica del dios, bien considerándolas representaciones simbólicas de la prudencia, la vida y la salud. En épocas posteriores, el caduceo fue adornado también con un par de alas, expresando la rapidez con la que el mensajero de los dioses se movía de un lugar a otro.
A veces se confunde el caduceo con la vara de Esculapio, usada como símbolo de la medicina. También tiene cierta similitud el caduceo con la copa de Higía, uno de los símbolos más conocidos de la profesión farmacéutica.
En la mitología romana, esta vara era llevada por los heraldos o mensajeros como Mercurio. La vara posee dos serpientes entrelazadas, en lugar de las guirnaldas. De acuerdo al mito, Mercurio vio luchar a dos serpientes y las separó pacíficamente con el caduceo. Las serpientes dejaron de luchar en el momento y se separaron.
Las dos serpientes entrelazadas del caduceo también representan el número 8, que simboliza el equilibrio entre fuerzas antagónicas. Además, representan el eterno movimiento cósmico, base de regeneración y de infinito. Es la verticalidad formal del símbolo de infinito.